Le zinc sous surveillance : un métal clef au service de la médecine

Invisible, discret mais indispensable : le zinc est présent partout dans notre organisme. Ses concentrations, normalement bien régulées, participent au bon fonctionnement des cellules et des organes. Mais quand cet équilibre se dérègle, c’est souvent le signe qu’un trouble se prépare. Maladies métaboliques, inflammations voire cancers : de nombreux dysfonctionnements s’accompagnent d’anomalies dans la distribution du zinc. Et si l’on pouvait visualiser ces déséquilibres en direct, à l’intérieur du corps ? Tel est le pari audacieux du projet ZINC-ESPIONAGE1 , lancé en 2023 avec le soutien de l’Agence nationale de la recherche2 . L’objectif : mettre au point une molécule capable de repérer le zinc dans l’organisme et de le rendre visible à l’imagerie médicale. L’idée est de concevoir un agent de contraste sélectif, c’est-à-dire une molécule qui se propage dans la circulation sanguine mais ne réagit qu’en présence de ce métal. Une telle sonde permettrait d’observer en temps réel les zones où le zinc s’accumule ou, au contraire, disparaît anormalement : un outil précieux pour diagnostiquer précocement certaines maladies.

Coordonné par Olivier Sénèque, directeur de recherche CNRS au Laboratoire chimie et biologie des métaux (LCBM) à Grenoble, le projet réunit des équipes grenobloises, orléanaises et orcéennes de chimistes, physicochimistes et biologistes, qui unissent leurs compétences pour relever un défi supplémentaire : créer une sonde bimodale, utilisable à la fois en IRM (imagerie par résonance magnétique) et en TEP-scan (tomographie par émission de positons).

Pour détecter le zinc, les scientifiques s’inspirent des peptides naturels, enchainements d’acides aminés similaires aux protéines mais plus petits, pour créer un peptide artificiel capable de reconnaître sélectivement le zinc et de se lier à lui, auquel ils associent un complexe de gadolinium, métal couramment utilisé comme agent de contraste en IRM : le gadolinium étant, en tant que tel, toxique pour l’organisme, il doit en effet être encapsulé par un chélateur, une molécule souvent cyclique. « Si la chimie des protéines est bien connue depuis les années 1980, cette approche bioinspirée est très novatrice dans le domaine de l’imagerie médicale », souligne Tom Di Santo, qui mène sa thèse au LCBM sur ce projet.

Synthèse et optimisation pour l'IRM

Pour améliorer la performance d’un agent de contraste au gadolinium, trois paramètres clefs peuvent être modulés, dont la vitesse de rotation de la molécule de gadolinium : « plus elle tourne lentement, plus elle est efficace en IRM, indique le chercheur. On peut aussi jouer sur le nombre de molécules d’eau liées au gadolinium à un instant donné, et enfin sur la vitesse d’échange de ces molécules d’eau, qui reflète le temps pendant lequel elles restent fixées au gadolinium avant de se détacher. »

Ces paramètres déterminent la relaxivité de l’agent de contraste, autrement dit son efficacité en tant qu’agent de contraste IRM. Des expériences délicates car les peptides se dégradent rapidement à haute température et sont facilement « digérés » par les enzymes du corps humain. Il faut donc imaginer un peptide de synthèse suffisamment différent des peptides naturels pour échapper à cette dégradation tout en restant fonctionnel.

 La première étape consiste à synthétiser le peptide artificiel et à optimiser l’acide aminé d’ancrage sur lequel le complexe de gadolinium est accroché. En modulant la longueur de cet acide aminé, les chimistes autorisent plus ou moins d’interaction entre le peptide et le complexe de gadolinium afin d’avoir la meilleure réponse possible au zinc. La synthèse de ces peptides est automatisée : « on programme la séquence d’acides aminés, on ajoute les réactifs et le robot effectue la synthèse », décrit Tom Di Santo.

Une deuxième phase d’optimisation du signal IRM consiste donc à modifier le complexe de gadolinium : remplacer un acide par un amide ou ajouter un carbone, peut avoir de grandes conséquences sur la vitesse d’échange de l’eau. Contrairement à la précédente, cette étape ne peut pas être automatisée et repose sur des manipulations manuelles : choix du solvant, température, durée de réaction… Autant de paramètres que Tom Di Santo ajuste patiemment à la paillasse pour contrôler la proportion de groupes acides ou amides formés. « On avance un peu à tâtons, par essais et erreurs, souligne-t-il, car il n’existe pas de protocole établi. »

Les échantillons obtenus, d’environ 20 mg, sont alors sont envoyés au Centre de Biophysique Moléculaire d’Orléans (CBM) pour y être caractérisés. « Nous évaluons la relaxivité de l’agent de contraste en réalisant des tests à différents champs magnétiques et à diverses températures », détaille Luke Marchetti, postdoctorant au CBM. Les chimistes font également interagir l’agent de contraste avec l’isotope ¹⁷O de l’oxygène afin de mesurer la vitesse d’échange des molécules d’eau. Le traitement de ces données et leur ajustement à l’aide d’équations permettent d’extraire les paramètres clés du système pour les relier à son efficacité. Le chimiste peut alors identifier la combinaison la plus performante pour l’acide aminé d’ancrage et le chélateur afin d’obtenir le meilleur signal IRM possible en réponse au zinc.

Modification de la sonde pour le TEP-Scan

Enfin, pour déterminer la teneur en zinc dans un organe, il faut pouvoir quantifier la sonde, ce qui est possible par TEP-scan. Avant d’envoyer le peptide sonde au laboratoire Biomaps d’Orsay, expert en la matière, « on ajoute à une extrémité de la chaîne peptidique une petite molécule contenant du fluor naturel, qui pourra être remplacé par du fluor radioactif utilisé pour la détection au TEP-scan », précise Tom Di Santo. « Le radiomarquage au fluor est réalisé à l’aide d’un système automatisé et l’activité de la sonde est contrôlée. ». C’est cette transformation qui permettra d’obtenir une sonde bimodale, capable d’« espionner » le zinc sous deux angles complémentaires.

Vers l'étude in vivo

Une fois la molécule testée et caractérisée en laboratoire, la molécule devra prouver son efficacité dans l’organisme. Les tests se concentreront alors sur le pancréas et une pathologie modèle : le diabète. Le pancréas est le principal organe de stockage du zinc et de l’insuline chez les mammifères. Les chercheurs injecteront la sonde, puis du glucose pour observer la réponse du corps : l’insuline étant stabilisée par le zinc, sa libération provoquée par le glucose permettra d’étudier la répartition et la réponse de la sonde, en combinant IRM et TEP-scan.

Le choix du pancréas n’est pas innocent : à terme, le projet ZINC-ESPIONAGE pourrait ouvrir la voie à de nouveaux outils diagnostics pour le cancer du pancréas, difficile à diagnostiquer à un stade précoce et dans lequel le métabolisme du zinc est affecté. En combinant bioinspiration, chimie organique et imagerie de pointe, les scientifiques espèrent ainsi transformer un simple ion métallique en véritable indicateur de santé.
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Ces recherches ont été financées en tout ou partie, par l’Agence nationale de la recherche (ANR) au titre du projet ANR - ZINC-ESPIONAGE - AAPG22. Cette communication est réalisée et financée dans le cadre de l’appel à projet Sciences Avec et Pour la Société - Culture Scientifique Technique et Industrielle pour les projets JCJC et PRC des appels à projets génériques 2022 (SAPS-CSTI-JCJC et PRC AAPG 22).

• 1 ZINC-ESPIONAGE Agents de contraste IRM bio-inspirés pour la détection du zinc
• 2 Partenaires du projet ZINC-ESPIONAGE - Le Laboratoire chimie et biologie des métaux (LCBM - CNRS / CEA / UGA), le Centre de biophysique moléculaire (CBM - CNRS), le Laboratoire d'imagerie biomédicale multimodale Paris Saclay (BioMaps - CNRS / CEa / Université Paris Saclay / Inserm)